亚甲基四氢叶酸NAD缺陷导致的家族性癫痫性脑病

椟之中之珠（Pearls）：

1、亚苯基四氢胡萝卜素还原酶（MTHFR）毛病是发作开放性性病因的有名病因；

2、推断出胆红素型式式谷胱甘肽（homocysteine）技术水平升高减低病癫痫MTHFR毛病的或许开放性；

3、针对MTHFR毛病的遗传检测有助本癫痫与其它型式式谷胱甘肽再继续苯基化毛病无关病因的筛选。

椟匮待开（Oy-sters）：

相同的MTHFR遗传型式加剧的临床研究特异性式和预后并非完全一致。

亚苯基四氢胡萝卜素还原酶（MTHFR）毛病是一种有名的；也染色体隐开放性肾病，还包含在型式式谷胱甘肽再继续苯基化无关病因范畴。MTHFR不可逆地裂解5,10-亚苯基四氢胡萝卜素变为5-亚苯基四氢胡萝卜素。

MTHFR遗传个体差异和型式式谷胱甘肽升高除了与易栓癫痫无关外，有少数MTHFR遗传个体差异癫痫状还被推断出所述（为其他特质），原则上乏善可陈为中枢神经系统毛病。这些毛病包含胚胎发育延期、发作心脏病、进不依开放性神经功能性退化、之中枢开放性中风，终究加剧昏迷。这一酶毛病加剧发作起因机制尚不一致。

意大利学者Francesco Salvatore等在近来的Neurology月刊Pearls ＆ Oy-sters娱乐节目上华盛顿邮报了一个家系，还包含3名癫痫状（2名近臣兄妹和1名姨表近臣），临床研究乏善可陈为层面都为的中枢神经系统癫痫状，高度供称MTHFR毛病。

推断出血、尿液型式式谷胱甘肽技术水平升高未确定了初步病癫痫，并经由对其之中2名癫痫状进不依遗传测序终究复发。尽管癫痫状具有相同的MTHFR遗传个体差异，但是其临床研究特质和发作开放性性病因起病年龄组差异较大。

病例资料（家系图见图1）：

三名癫痫状父母原则上非近近臣纳妾，孕期及产期无出现异；也事件。P1母近臣和P2、P3的母近臣为同卵**。三名癫痫状原则上在出生后年前期即浮现吸吮后头、乳头刚性低、小牛、眩晕等临床研究乏善可陈。

P2年龄组最长，1月末龄时因男婴牛痛首次看病，稍迟进展为难治开放性全面开放性发作。脑MRI推断大脑萎缩合并侧脑室及蛛网膜下腔之中度扩展、楞上方脑沟回出现异；也。其中枢神经系统功能性不断恶化，日趋进展至眩晕和失血过多，终究因中风在7月末龄死亡。

P1和P3分别在18月末龄和10月末龄因男婴牛痛看病。EEG推断同时典型式高度失律，特质为无序的连续极高幅慢波，随机浮现非同步多灶开放性棘刺尖波。或许因反复细菌细菌感染，P1对ACTH病人化学反应差；附加丙呋喃和拉莫三嗪病人2月末后心脏病以外控制；随后因心脏病频率再继续度减低附加戈吡酯病人。

P3亦有反复细菌感染，初始病人为氨己烯酸，便分别附加丙呋喃和戈吡酯。戈吡酯对两个癫痫状原则上有效。P1和P3分别已施打戈吡酯36月末和18月末，原则上无再继续浮现发作心脏病。

P1和P3乏善可陈出多种不同层面的胚胎发育延期。P1虽然有乳头刚性加大，但也可在5岁龄时跟著不依走；癫痫状具有社交能力、精神状态随和，但不能咒骂。P3在1岁龄浮现重度精神社会活动胚胎发育持久，重度乳头刚性低下，乏善可陈为完全牛后仰，不能始终保持坐姿或站姿。2岁龄时因为急开放性呼吸抑制不依口腔切开术病人。

P1和P3的脑MRI原则上推断弥漫开放性脑干高电导率、幕上和蛛网膜下腔扩展、神经纤维和中枢神经系统胚胎小头、以及耳蜗菲薄。P1可见上方蛛网膜囊肿和2个功能障碍灶；P3可见颞区和楞区微小大脑萎缩（图2）。家族其它成员无发作、卒之中或智能障碍开放性病因史。

异种检查推断P1和P3胆红素型式式谷胱甘肽技术水平升高（原则上值180.85 μMol/L），天冬氨酸技术水平加大，尿液苯基亚胺排泄无减低；胆红素和尿液乳酸技术水平减低，维生素B12和胡萝卜素技术水平、C3酯酰肉碱和血小板平原则上体积还维持在也就是说技术水平。

鉴于新生儿胆红素和尿液型式式谷胱甘肽技术水平极好、天冬氨酸浓度低，且无血小板加大和苯基亚胺出现异；也，确认为MTHFR毛病的或许开放性较大，而非β-胱氧醚合成酶毛病这一最相像的高胱氨酸癫痫病因（该癫痫天冬氨酸技术水平升高）。

MTHFR遗传测序推断P1和P3原则上有相同的两个杂合个体差异：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述个体差异分别坐落于第4号和第6号外显子（图1）。在重型式MTHFR毛病癫痫状之中原则上已经有上述个体差异纯合子的华盛顿邮报。

P1和P3的母近臣（同卵**）是c.1013T＞C (p.M338T)杂合个体差异的病毒感染；两新生儿的父近臣（已知彼此无近臣缘关系）是c.547C＞T(p.R183X) 杂合个体差异的病毒感染。

此外，P1和P3原则上因母系遗传，已是相像面向对象编程亚基c.667C＞T（p.A222V）的杂合体，该面向对象编程亚基是高血压病因的风险因素所。P2高度供称MTHFR毛病，因其患有发作开放性性病因，且有天冬氨酸技术水平加大和型式式谷胱甘肽尿液癫痫。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和外祖父母进不依遗传归纳（图1），推断出除外祖父外原则上为该癫痫的病毒感染。

通过异种检查进不依病癫痫后，P1和P3即开始运用亚胡萝卜素（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）病人。6月末后可见胆红素型式式谷胱甘肽技术水平轻度下降，18月末后下降至终端技术水平。病人其间可见乳头刚性轻度改善。

图2：（A）P1：右多毛功能障碍灶邻近耳蜗拉长、电导率减低（箭牛所指）；脑室（引人注意是上方）扩展。（B）P1：右多毛和扣带回功能障碍灶（上坡箭牛）邻近耳蜗拉长、电导率减低（白箭牛），并延伸至上方（红箭牛），或许加剧局部跨耳蜗的继发开放性轴索变开放性。（C）P3：颞叶和多毛的脑容积减少（箭牛附近），可见与上皮形成延期无关的弥漫开放性脑干电导率增高。（D）P1：脑桥（箭牛附近）和神经纤维蚓部下方微细的胚胎小头；脑耳蜗拉长可借见（上坡箭牛附近）。（E）P3：脑桥部因胚胎发育不良加剧的牛腿延长（箭牛附近）；耳蜗拉长可借见；窦汇周围硬脑膜腔出血可见（上坡箭牛附近）；注意含造影剂血液造成的周边硬脑膜增强信号。

讨论：

MTHFR毛病是最相像的胡萝卜素激素无关先天开放性个体差异。除激素无关的转变外，本癫痫还与范围很广的一系列临床研究癫痫状无关：精神社会活动胚胎发育持久、发作、进不依开放性神经冠心病病变、神经病、单纯病因、脑血管事件（老年癫痫状）等。

异种检查推断出胆红素型式式谷胱甘肽升高、天冬氨酸加大、无巨血小板高血压和苯基亚胺尿液癫痫。病人目的在于加大血型式式谷胱甘肽技术水平；病人口服包含口服甜菜碱、天冬氨酸、胡萝卜素、维生素B12和5-苯基四氢胡萝卜素等近臣和型式式谷胱甘肽苯基化过程的口服，可减低天冬氨酸技术水平。

在P1和P3之中，使用亚胡萝卜素和甜菜碱病人虽然在临床研究病癫痫一致后立即开始，但是只有轻微效果。对病人化学反应较差的原因或许是病人开始时间较迟，且癫痫状有2个高度无害的个体差异（并有p.A222V面向对象编程亚基），加剧MTHFR酶活开放性加大。另外有华盛顿邮报在2个重度MTHFR毛病犯罪行为之中使用甜菜碱和胡萝卜素病人无效。

在MTHFR毛病癫痫状之中浮现的发作开放性性病因已被举例来说型式式谷胱甘肽介导的激素病，可拮抗GABA受体，并在之中枢系统激活谷氨酸无关（毒开放性）兴奋开放性过程。先前极少一例多药耐药开放性发作犯罪行为被华盛顿邮报。

本犯罪行为之中，对P1和P3运用戈吡酯可短时间内控制发作心脏病，或许是由于戈吡酯能之中和高型式式谷胱甘肽黄疸加剧的多种中枢神经系统毒开放性效应。虽然针对MTHFR毛病癫痫状起因男婴牛痛癫痫的靶向疗法已建立，但是根据举例来说之中2名癫痫状的经验，确仍建议使用戈吡酯病人。

MTHFR毛病癫痫状无显著特异开放性脑部外科乏善可陈，可有弥漫开放性大脑萎缩、神经纤维和中枢神经系统胚胎发育不良和脱上皮转变。举例来说之中3名癫痫状原则上有相像的乏善可陈（虽然层面不一）。脑体积减少和胚胎发育不良在P2和P3之中更微小（图2）。此外，P1还有2个功能障碍开放性病灶，分别坐落于右多毛和楞叶，提示未激活的MTHFR遗传个体差异在加剧血栓开放性事件之中的重要开放性。

虽然举例来说之中3名癫痫状尤其相同的MTHFR遗传个体差异，相像的遗传背景，但是其临床研究乏善可陈的严重层面个体差异较大。P2和P3尤其更重的特异性式。发作开放性性病因起因较年前或许与较差的预后无关。人为因素所如缺乏膳食补充剂、细菌感染、在过程使用自嘲气、以及经常性运用抗痫口服或许免除中风。

近来证据推断型式式谷胱甘肽氧内酯在体内有神经毒开放性，该生物体是一种特异开放性型式式谷胱甘肽举例来说的激素产物。博来霉素苯甲酸和对氧磷酶1与型式式谷胱甘肽氧内酯分解激素无关，或许增强其神经毒开放性。多种不同的型式式谷胱甘肽举例来说神经毒开放性生物体，其分解激素或许加剧癫痫状浮现多种不同层面的中枢神经系统乏善可陈。尽管如此，上位遗传的差异或许也与多种不同特异性式无关。

重度MTHFR毛病的神经毒开放性或许是多因素所加剧的，取决于一些孕育的函数，如可减低型式式谷胱甘肽技术水平的人为因素所、在再继续苯基化通路多种不同片段起因的酶活开放性下降、型式式谷胱甘肽产物的差异开放性分解激素、固有的神经元兴奋开放性、以及之中枢神经系统多种不同的年龄组依赖开放性损害等。

因此，高型式式谷胱甘肽黄疸减低之中枢神经系统对其他损害因素所的敏感开放性，或许是男婴牛痛癫痫的诱发因素所而非主要原因。在男婴牛痛癫痫之中，MTHFR毛病是一个重要的筛选病癫痫。对本癫痫的并能病癫痫和特异开放性干预安全措施或许对癫痫状预后有更好的主导作用。

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主笔： neuro212