亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致的家族性痉挛性脑病

椟中的之珠（Pearls）：

1、亚氨基四氢抗坏血酸还原酶（MTHFR）毛病是帕金森氏特质疾病特质脑组织病的罕见病因；

2、忽略到血红素改型式酪氨酸（homocysteine）程度升较格内外高减少病因MTHFR毛病的显然特质；

3、针对MTHFR毛病的DNA检测适度本特质疾病与其它改型式酪氨酸日后氨基化毛病特别结核病的鉴别。

椟匮待开（Oy-sters）：

完全一致的MTHFRDNA改型避免的药理学表改型和预后并非显然一致。

亚氨基四氢抗坏血酸还原酶（MTHFR）毛病是一种罕见的常细胞核隐特质特质状病，包含在改型式酪氨酸日后氨基化特别结核病对象。MTHFR人口为129人地催化5,10-亚氨基四氢抗坏血酸释放出来5-亚氨基四氢抗坏血酸。

MTHFRDNA变异和改型式酪氨酸升较格内外高除了与易栓特质疾病特别内外，有少数MTHFRDNA变异特质疾病状还被忽略到所述（为其他特质），除此以内外观感为大脑组织系统毛病。这些毛病包括愈合延未足、帕金森氏特质疾病猝死、进先为特质大脑组织功能退化、中的枢特质肾衰竭，日后一避免昏迷。这一酶毛病避免帕金森氏特质疾病牵涉到机制尚不清楚。

意大利学者Francesco Salvatore等在近期的Neurology周报Pearls ＆ Oy-sters娱乐节目上引述了一个继承者，包含3名特质疾病状（2名激进派兄妹和1名姨表激进派），本病为高度多于的大脑组织系统特质疾病状，程度曾因MTHFR毛病。

忽略到血、尿液改型式酪氨酸程度升较格内外高确定了可先为特质病因，并经由对其中的2名特质疾病状进先为DNA测序日后一住院。尽管特质疾病状具备完全一致的MTHFRDNA特质状，但是其药理学特质和帕金森氏特质疾病特质脑组织病起病年长关联特质不小。

病例详细资料（继承者示意图见示意图1）：

三名特质疾病状祖母除此以内外非近激进派婚配，孕期及产期无反常意外事件。P1母激进派和P2、P3的母激进派为同卵姊姊。三名特质疾病状除此以内外在成生后早期即用到吸吮稍稍、肌张力格内外高、小头、腹泻等本病。

P2年长最长，1年初龄缘故孩童咳嗽首次就诊，稍未足实质性为难治特质必要特质帕金森氏特质疾病。脑组织MRI表明大脑组织萎缩合并侧脑组织组织及蛛网膜下腔中的度扩充、增上部脑组织沟回反常。其大脑组织系统功能大幅度恶化，迅速实质性至腹泻和昏睡，日后一因肾衰竭在7年初龄遇害。

P1和P3分别在18年初龄和10年初龄因孩童咳嗽就诊。EEG表明同时典改型程度失律，特质为无序的近十年极较格内外高幅慢波，随机用到非同步多又叫特质栉尖波。显然因一一呼吸道，P1对ACTH病人中间体输；添加以次酰胺和萨蒂头孢病人2年初后猝死部分管控；随后因猝死Hz日后度减少添加托吡酯病人。

P3亦有一一感染，初始病人为氨己烯酸，之后分别添加以次酰胺和托吡酯。托吡酯对两个特质疾病状除此以内外有效性。P1和P3分别已服药托吡酯36年初和18年初，除此以内外无日后用到帕金森氏特质疾病猝死。

P1和P3观感成不尽完全一致高度的愈合延未足。P1虽然有肌张力降格内外高，但也可在5岁龄时独自用车；特质疾病状具备社交能力、情绪友善，但很难讲。P3在1岁龄用到重度自觉民族运动愈合未足滞，重度肌张力格内外高下，观感为显然头后仰，很难保持手掌或站姿。2岁龄缘故为急特质呼吸选择特质先为气管切开术病人。

P1和P3的脑组织MRI除此以内外表明结核红质较格内外高电导率、幕上和蛛网膜下腔扩充、神经纤维组织和脑组织干与此相反、以及小脑菲薄。P1可见右边侧蛛网膜囊肿和2个水肿又叫；P3可见颞区和增区引人忽略大脑组织萎缩（示意图2）。堂兄弟其它成员无帕金森氏特质疾病、卒中的或智能障碍特质结核病史。

生化体检表明P1和P3血红素改型式酪氨酸程度升较格内外高（除此以内外值180.85 μMol/L），丝氨酸程度降格内外高，尿液氨基以次二酸排泄无减少；血红素和尿液乳酸程度减少，胆固醇B12和抗坏血酸程度、C3酯氨基单糖和金色细胞平除此以内外尺寸还维持在正常程度。

鉴于患儿血红素和尿液改型式酪氨酸程度很较格内外高、丝氨酸浓度格内外高，且无金色细胞增大和氨基以次二酸反常，内外间视为MTHFR毛病的显然特质较大，而非β-胱硫醚选择特质毛病这一最类似于的较格内外高胱氨酸特质疾病结核病（该特质疾病丝氨酸程度升较格内外高）。

MTHFRDNA测序表明P1和P3除此以内外有完全一致的两个杂合特质状：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述特质状分别位于第4号和第6号内外显子（示意图1）。在重改型MTHFR毛病特质疾病状中的除此以内外已有上述特质状纯合子的引述。

P1和P3的母激进派（同卵姊姊）是c.1013T＞C (p.M338T)杂合特质状的携带者；两患儿的父激进派（已知彼此无旁系）是c.547C＞T(p.R183X) 杂合特质状的携带者。

此内外，P1和P3除此以内外因母系特质状，成为类似于数据类型底物c.667C＞T（p.A222V）的杂合体，该数据类型底物是病症结核病的风险原因。P2程度曾因MTHFR毛病，因其患有帕金森氏特质疾病特质脑组织病，且有丝氨酸程度降格内外高和改型式酪氨酸尿液特质疾病。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和表弟母进先为DNA分析（示意图1），忽略到除表弟内外除此以内外为该特质疾病的携带者。

通过生化体检进先为病因后，P1和P3即开始系统设计亚抗坏血酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）病人。6年初后可见血红素改型式酪氨酸程度轻度减少，18年初后减少至终端程度。病人之前可见肌张力轻度改善。

示意图2：（A）P1：右边神经纤维组织水肿又叫附近小脑内层、电导率减少（对角都是）；脑组织组织（特别是右边侧）扩充。（B）P1：右边神经纤维组织和扣带回水肿又叫（弯角对角）附近小脑内层、电导率减少（红对角），并横跨至右侧（金色对角），显然避免局部跨小脑的化脓特质轴索变特质。（C）P3：颞叶和神经纤维组织的脑组织宽度减缓（对角附近），可见与机械特质产生延未足特别的结核红质电导率增较格内外高。（D）P1：脑组织桥（对角附近）和神经纤维组织蚓叛变方微细的与此相反；脑组织小脑内层都可见（弯角对角附近）。（E）P3：脑组织桥部因风湿热避免的头脚上延长（对角附近）；小脑内层都可见；窦汇周围硬脑组织膜腔溃疡可见（弯角对角附近）；忽略含检测器血液引致的邻近地区硬脑组织膜进一步提高信号。

讨论：

MTHFR毛病是最类似于的抗坏血酸葡萄糖特别先天特质变异。除葡萄糖特别的牵涉到变化内外，本特质疾病还与范围很广的一系列药理学特质疾病状特别：自觉民族运动愈合未足滞、帕金森氏特质疾病、进先为特质大脑组织退先为特质病变、脊椎病、自觉特质结核病、脑组织血管意外事件（中老年特质疾病状）等。

生化体检忽略到血红素改型式酪氨酸升较格内外高、丝氨酸降格内外高、无巨金色细胞贫血和氨基以次二酸尿液特质疾病。病人意在在于降格内外高血改型式酪氨酸程度；病人口服包括用药甜菜碱、丝氨酸、抗坏血酸、胆固醇B12和5-氨基四氢抗坏血酸等激进派和改型式酪氨酸氨基化操作过程的口服，可减少丝氨酸程度。

在P1和P3中的，用作亚抗坏血酸和甜菜碱病人虽然在药理学病因清楚后立即开始，但是只有轻微效果。对病人中间体较输的主因显然是病人开始时间段较未足，且特质疾病状有2个程度危害的特质状（并有p.A222V数据类型底物），避免MTHFR酶活特质降格内外高。另内外有引述在2个重度MTHFR毛病例子中的用作甜菜碱和抗坏血酸病人无效。

在MTHFR毛病特质疾病状中的用到的帕金森氏特质疾病特质脑组织病已被归因于改型式酪氨酸介导的葡萄糖病，可拮抗GABA受体，并在中的枢系统应答谷氨酸特别（毒特质）选择特质特质操作过程。先前仅有一例多药耐药特质帕金森氏特质疾病例子被引述。

本例子中的，对P1和P3系统设计托吡酯可有效性地管控帕金森氏特质疾病猝死，显然是由于托吡酯能中的和较格内外高改型式酪氨酸血特质疾病避免的多种大脑组织系统毒特质效应。虽然针对MTHFR毛病特质疾病状牵涉到孩童咳嗽特质疾病的载体药物已建立，但是根据这样一来中的2名特质疾病状的经验，内外间仍敦促用作托吡酯病人。

MTHFR毛病特质疾病状无特别是在选择特质脑组织部检查和观感，可有结核大脑组织萎缩、神经纤维组织和脑组织干风湿热和脱机械特质改变。这样一来中的3名特质疾病状除此以内外有相像的观感（虽然高度不一）。脑组织尺寸减缓和风湿热在P2和P3中的格内外引人忽略（示意图2）。此内外，P1还有2个水肿特质皮下，分别位于右边神经纤维组织和增叶，指引未应答的MTHFRDNA特质状在避免血栓特质意外事件中的的最重要特质。

虽然这样一来中的3名特质疾病状都有著完全一致的MTHFRDNA特质状，相像的DNA文化背景，但是其本病的比较严重高度变异不小。P2和P3都有著格内外重的表改型。帕金森氏特质疾病特质脑组织病牵涉到较早显然与较输的预后特别。所致如缺乏保健补充剂、感染、在操作过程用作痴气、以及依然系统设计抗痫口服显然减轻病情。

近期证据表明改型式酪氨酸硫酰胺在体内有大脑组织毒特质，该微粒是一种选择特质改型式酪氨酸来源不明的葡萄糖产物。博来霉素水解酶和对氧磷酶1与改型式酪氨酸硫酰胺分解葡萄糖特别，显然进一步提高其大脑组织毒特质。不尽完全一致的改型式酪氨酸来源不明大脑组织毒特质微粒，其分解葡萄糖显然避免特质疾病状用到不尽完全一致高度的大脑组织系统观感。尽管如此，上位DNA的关联特质显然也与不尽完全一致表改型特别。

重度MTHFR毛病的大脑组织毒特质显然是多原因避免的，有所不同一些共存的表达式，如可减少改型式酪氨酸程度的所致、在日后氨基化通路不尽完全一致片段牵涉到的酶活特质减少、改型式酪氨酸产物的关联特质特质分解葡萄糖、固有的大脑组织元选择特质特质、以及中的枢大脑组织系统不尽完全一致的年长选择特质侵害等。

因此，较格内外高改型式酪氨酸血特质疾病减少中的枢大脑组织系统对其他侵害原因的敏感特质，显然是孩童咳嗽特质疾病的归因于原因而非主要主因。在孩童咳嗽特质疾病中的，MTHFR毛病是一个最重要的鉴别病因。对本特质疾病的快速病因和选择特质干预措施显然对特质疾病状预后有格内外好的作用。

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撰稿人： neuro212